Метастатический рак прастаты - Лячэнне | iLive. Я жыву! Выдатна! :)

Мясцова рак прастаты прадугледжвае распаўсюджванне за межы капсулы без наяўнасці аддаленых метастазаў і метастазаў у рэгіянальных лімфатычных вузлах. Метастатическим на рак прастаты азначае метастазы ў лімфатычных вузлах, касцяныя метастазы або метастазы ў мяккіх тканінах Асноўны метад лячэння пацыентаў з местнораспространённой і метастатической формамі рака прастаты - гарманальнае лячэнне. Гарманальнае лячэнне рака прастаты першы эфектыўнасць гарманальнага лячэння (аператыўная пакладанне і прызначэнне эстрагенаў) у пацыентаў з метастатическим на рак прастаты паказана ў 1941 годзе. З гэтага моманту гарманальная тэрапія адзін з асноўных метадаў лячэння пацыентаў з распаўсюджанымі формамі рака прастаты. У цяперашні час прымяненне гарманальнай тэрапіі не абмежаваная групай пацыентаў з метастатической формай захворвання, выкарыстанне яе ў якасці монотерапіі або ў складзе мультимодалиюго лячэння абмяркоўваюць і для неметастатического рака прастаты Малекулярныя асновы гарманальнага кантролю прастаты Рост, функцыянальная актыўнасць і праліферацыі клетак прастаты магчымыя пры адэкватнай стымуляцыі андрогенов. Асноўны андроген, цыркулявалай ў крыві, тэстастэрон. Не валодаючы онкогеннымі ўласцівасцямі, ён неабходны для росту опухолевых клетак. Асноўная крыніца андрогенов ў мужчынскім арганізме яечкі, каля 5-10% андрогенов сінтэзуюць наднырачнікі. Больш за палову тэстастэрону звязана ў крыві з сэкс-гармонаў, каля 40% з альбуміна. Функцыянальна актыўная. незвязанай форма тэстастэрону складае толькі 3%. Пасля пасіўнай дыфузіі праз клеткавую мембрану тэстастэрон падвяргаецца пераўтварэнню ў дигидротестостерон пад уздзеяннем фермента пяты-редуктазы. Нягледзячы на ??той факт фізіялагічныя эфекты тэстастэрону і дигидротестостерона падобныя, апошні ў 13 разоў большай актыўнасцю. Біялагічны эфект абодвух субстанцый рэалізуецца з дапамогай звязвання з андрогенов рэцэптарамі, якія знаходзяцца ў цытаплазме клетак. У далейшым комплекс «лиганд-рэцэптар» перамяшчаецца ў ядро ???? клеткі, дзе далучаецца да спецыфічных промоутерним зонам генаў. Сэкрэцыя тэстастэрону знаходзіцца пад рэгуляторных уплывам гипоталамо-гипофизарно-гонадной восі. Вылучаецца гіпаталамусам ЛГРГ стымулюе сакрэцыю ЛГ і ФСГ ў пярэднім гіпофізе. Дзеянне ЛГ накіравана на стымуляцыю выдзялення тэстастэрону міжтканкавай клеткамі Лейдига ў яечках. Адмоўная зваротная сувязь з гіпаталамусам забяспечваюць цыркулююць у крыві андрогены і эстрогены, утвораныя з андрогенов у выніку биотрансформации. Рэгуляцыя сінтэзу андрогенов ў наднырачніках адбываецца праз вось «гіпаталамус (кортикотропин-рилизинг-фактар) гіпофізу (адренокортикотропный гармон) - наднырачнікі (андрогены)» механізме зваротнай сувязі. Практычна ўсе андрогены, якія выдзяляюцца залозамі, знаходзяцца ў звязаным з альбуміна стане, функцыянальная актыўнасць іх у параўнанні з тэстастэрону і дигидротестостероном вельмі нізкая. Ўзровень андрогенов. вылучаюцца залозамі, захоўваецца на ранейшым узроўні пасля выканання двухбаковага орхэктомия. Андрагеннай депріваціей клетак прастаты завяршае іх апоптоз (Праграмуемы клеткавая смерць). Стварэнне андрагеннай блакады У цяперашні час для стварэння андрагеннай блакады выкарыстоўваюць два асноўныя прынцыпы: падаўленне сакрэцыі андрогенов яечкамі за кошт медыкаментознай або аператыўнай кастрацыі; інгібіравання дзеянні цыркулююць у крыві андрогенов на ўзроўні рэцэптарнага ўзаемадзеяння ў клетках прастаты (антиандрогены). Спалучэнне двух гэтых прынцыпаў знайшло сваё адлюстраванне ў паняцці «максімальная (або поўная) андрогенная блакада» Зніжэнне канцэнтрацыі тэстастэрону ў крыві (кастрацыя) Двухбаковая орхэктомия Двухбаковая орхэктомия ў кароткія тэрміны прыводзіць да зніжэння ўзроўню тэстастэрону менш за 50 НГ / дл (на падставе вынікаў аперацый гэты ўзровень лічаць кастрационный). Праз 24 гадзін пасля аператыўнага кастрацыі канцэнтрацыя тэстастэрону зніжаецца на 90%. Улічваючы гэта, двухбаковую орхэктомия лічаць «залатым» стандартам для стварэння андрагеннай блакады, эфектыўнасць усіх іншых метадаў ацэньваюць у параўнанні з гэтай аперацыяй. Магчыма выкананне дадзенай аперацыі ў амбулаторных умовах пад мясцовай анестэзіяй адным з двух метадаў: поўная орхэктомия або субкапсулярная орхэктомия з захаваннем прыдатка яечка і вісцаральная лістка похвавай абалонкі. Субкапсулярная орхэктомия дазваляе пацыентам пазбегнуць негатыўнага псіхалагічнага ўплыву «пусты» машонкі, аднак неабходна увагу уролага для поўнага выдалення интратестикулярно тканіны, якая змяшчае клеткі Лейдига. Пры тэхнічна правільна выкананай аперацыі вынікі прапіць і субкапсулярной орхэктомия ідэнтычныя. За апошні час можна адзначыць памяншэнне распаўсюджанасці аператыўнай кастрацыі, звязанае з диатоникой захворвання на ранніх сталі, а таксама выкарыстаннем фармакалагічных спосабаў лячэння, эквівалентных па эфектыўнасці кастрацыі. Эстраген эстроген валодаюць шматкампанентных механізмам дзеянні: зніжэнне сакрэцыі ЛГРГ за кошт механізму зваротнай сувязі: інактывацыі андрогенов; прамое прыгнёт функцыі клетак Лейдига: непасрэднае цітотоксіческой дзеянне на простатіческого эпітэлій (даказана толькі in vitro). Найбольш часта ўжываецца эстроген диэтилстильбэстрол. Выкарыстанне эстрагенаў абмежаваны ў сувязі з высокім узроўнем кардиотоксичности і рызыкай сасудзістых ускладненні (тромбогенные ўласцівасці метабалітаў эстрогена) нават у нізкай дозе (1 мг), нягледзячы на ??параўнальную з аператыўнай пакладаннем эфектыўнасць. У цяперашні час цікавасць да тэрапіі эстрагенамі заснаваны на трох пазіцыях. У параўнанні з агоністом рэцэптараў ЛГРГ эстрогены валодаюць меншай коштам і не прыводзяць да небяспечных пабочных эфектаў (астэапароз, кагнітыўныя засмучэнні). Эстраген высока эфектыўныя ў пацыентаў з андрогенрефрактерним на рак прастаты. У цяперашні час выяўленыя новыя рэцэптары да эстрогенам класа бэта ,. верагодна маюць дачыненне да онкогенеза у прастаце. Для прадухілення кардиоваскулярной таксічнасці эстрагенаў прапанавана выкарыстанне парэнтэральных шляху ўвядзення прэпаратаў (для выключэння адукацыі таксічных метабалітаў, праз эфект першага праходжання праз печань), а таксама кардиопротективных лекавых сродкаў. Аднак даследаванні паказалі, што выкарыстанне антыкаагулянтаў і антиагрегантов разлікам на іх ангиопротективным дзеянне фактычна не зніжае рызыку тромоо эмболических ускладненняў. Інгібітары рилизинг гармона агоністом рэцэптараў рилизинг-гармона (ЛГРГ) (бусерелин, гозерелин, лейпрорелин, трипторелмн) - сінтэтычныя аналогі ЛГРГ. Механізм іх дзеяння складаецца ў першапачатковай стымуляцыі ЛГРГ-рэцэптараў гіпофізу і вылучэнне ЛГ і ФСГ, якія павялічваюць прадукцыю тэстастэрону клеткамі Лейдига. Праз 2-4 тыдні па механізме зваротнай сувязі адбываецца супрессия сінтэзу гипофизарных ЛГ і ФСГ, што прыводзіць да памяншэння ўзроўню тэстастэрону крыві да кастрационного. Аднак ужыванне агоністом рэцэптараў ЛГРГ не дазваляе дасягнуць гэтага прыкладна ў 10% назіранняў. Метааналізе 24 буйных даследаванняў, якія ўключаюць каля 6600 пацыентаў, паказаў, што працягласць жыцця хворых з ракам прастаты ва ўмовах монотерапіі агоністом рэцэптараў ЛГРГ не адрознівалася ад такой у пацыентаў, якія перанеслі двухбаковую орхэктомия. Инициальная "ўспышка" канцэнтрацыі ЛГ, а адпаведна і тэстастэрону ў крыві пачынаецца праз 2 3 сут пасля ін'екцыі дадзеных прэпаратаў і працягваецца да 10-20 сутак. Падобная "ўспышка" можа прыводзіць да пагрозлівым жыцця абвастрэнне сімптомаў захворвання, асабліва ў пацыентаў з распаўсюджанымі яго формамі. Сярод такіх сімптомаў варта пералічыць боль у касцях, вострую затрымку мачавыпускання, нырачнай недастатковасці, абумоўленай абструкцыяй мачаточнікаў, здушэнне спіннога мозгу, сур'ёзныя ўскладненні з боку сеодечно-сасудзістай сістэмы ў сувязі з тэндэнцыяй да гиперкоагуляции. Існуюць адрозненні паміж феноменамі «клінічнай ўспышкі» і «біяхімічнай ўспышкі» (павелічэнне ўзроўню ПСА). Найбольш схільныя феномену «клінічнай ўспышкі» пацыенты з вялікім аб'ёмам паразы касцяной тканіны, працякае сімптаматычна (каля 4-10% пацыентаў са стадыяй захворвання Ml). Пры выкарыстанні агоністом ЛГРГ-рэцэптараў неабходна адначасова прызначаць антнандрогенние прэпараты, папярэджвае апісаны пабочныя эфекты павышанага ўзроўню тэстастэрону. Антиандрогены выкарыстоўваюць на працягу 21-28 дзён. Для пацыентаў з высокай рызыкай кампрэсіі спіннога мозгу неабходна выкарыстоўваць сродкі, якія прыводзяць да хуткага зніжэння ўзроўню тэстастэрону ў крыві (аператыўная пакладанне, антаганісты ЛГРГ). Антаганісты рэцэптараў рилизинг гармона Прызначэнне антаганістаў ЛГРГ-рэцэптараў (цетрореликс) прыводзіць да хуткага зніжэння ўзроўню тэстастэрону за кошт блакады рэцэптараў ЛГРГ ў гіпофізе: на працягу 24 гадзін пасля прызначэння адбываецца зніжэнне канцэнтрацыі ЛГ да 84%. Улічваючы гэта, няма неабходнасці ў прызначэнні антиандрогенных прэпаратаў у сувязі з адсутнасцю феномену «ўспышкі». Эфектыўнасць монотерапіі антаганістамі ЛГРГ параўнальная з такой пры прызначэнні агоністом ЛГРГ ў камбінацыі з антиандрогенам. Магчымасць шырокага выкарыстання прэпаратаў гэтай групы абцяжарвае шэрагу фактаў. Большая частка антаганістаў ЛГРГ-рэцэптараў здольная выклікаць сур'ёзныя ускосныя гістаміна алергічныя рэакцыі, у тым ліку пасля папярэдняга паспяховага прызначэння. Улічваючы гэта. дадзеныя прэпараты прызначаюць пацыентам, якія адмовіліся ад аператыўнай кастрацыі, для якіх астатнія медыкаментозныя варыянты гарманальнага лячэння немагчымыя. Медыцынскі персанал назірае за пацыентам на працягу 30 хвілін пасля ўвядзення прэпарата ў сувязі з высокім рызыкай алергічных рэакцый. Інгібітары сінтэзу андрогенов кетоконазола пероральный антифунгальными прэпарат, які інгібіруе сінтэз андрогенов наднырачнікамі і тэстастэрону клеткамі Лейдига. Эфект пасля ўвядзення прэпарата надыходзіць вельмі хутка, часам на працягу 04:00 пасля прызначэння: эфект кетоконазола таксама хутка звернем, таму неабходны пастаянны (400 мг кожныя 8 гадзін) рэжым дазавання для падтрымкі тэстастэрону на нізкім узроўні. Кетоконазол - дастаткова добра пераносім і эфектыўны прэпарат, яго прызначаюць пацыентам, у якіх гарманальнае лячэнне першай лініі аказалася неэфектыўным. Нягледзячы на ??хутка развіваецца эфект, доўгі лячэнне кетоконазолом ў пацыентаў без спадарожнай гарманальнай мадуляцыі (аператыўная, медыкаментозная кастрацыя) прыводзіць да паступовага павелічэння ўтрымання тэстастэрону ў крыві да нармальных значэнняў на працягу 5 мес. На дадзены момант выкарыстанне кетоконазола абмежаваная групай пацыентаў з андрогенрефрактерним на рак прастаты. Пабочныя эфекты лячэння кетоконазолом: гинекомастия, летаргія, агульная слабасць, дысфункцыя печані, парушэнне гледжання, млоснасць. Улічваючы супрессию функцыі наднырачнікаў, кетоконазол звычайна прызначаюць у спалучэнні з гідрокорцізоном (20 мг 2 разу ў суткі). Антиандрогенное лячэння Антиандрогены блакуюць унутрыклеткавыя рэцэптары, вылучаюцца вялікім аффинитетом, чым тэстастэрон, выклікаючы тым самым апоптоз клетак прастаты. Перорально прызначаюцца антиандрогены адносяць да двух асноўных групах: антиандрогены, якія маюць стэроідныя структуру (ципротерон, медроксипрогестерон) несцероідные антиандрогены (флутамид, бикалутамид, нилутамид). Стэроідныя антиандрогены валодаюць таксама Супрессивная уплывам на гіпофіз, па ?? кошт якога адбываецца зніжэнне ўзроўню тэстастэрону, тады як на фоне прымянення нестероідных прэпаратаў ўзровень тэстастэрону застаецца нармальным або нязначна падвышаным. Стэроідныя антиандрогены Ципротерон адзін з першых і самы вядомы прэпарат у групе антиандрогенов з прамым блакавальным дзеяннем на андрогеновые рэцэптары, таксама зніжае канцэнтрацыю тэстастэрону ў крыві за кошт цэнтральнай супрессии (прогестагенной ўласцівасці). Ципротерон прымаюць унутр, рэкамендуемая доза 100 мг 2-3 разы на суткі. У рэжыме монотерапіі эфектыўнасць ципротерона параўнальная з флутамидом. Пабочныя эфекты ципротерона абумоўлены гипогонаднзмом (зніжэнне лібіда, імпатэнцыя, падвышаная стамляльнасць), да 10% пацыентаў могуць адчуваць цяжкія ўскладненні з боку сардэчна-сасудзістай сістэмы, якая абмяжоўвае выкарыстанне дадзенага прэпарата. Гинекомастия - пабочны эфект менш чым у 20% мужчын, якія прымаюць ципротерон. У літаратуры ўспамінаюць рэдкія назірання фульминантной гепатотоксичности. Несцероідные антиандрогены ( «чыстыя» антиандрогены) Блакаванне андрогенового рэцэптараў антиандрогенам прыводзіць да павелічэння канцэнтрацыі ЛГ і тэстастэрону прыкладна ў 1.5 разы за кошт механізму станоўчай зваротнай сувязі з гіпаталамусам. Адсутнасць зніжэння ўзроўню тэстастэрону дазваляе пазбегнуць шэрагу пабочных эфектаў, абумоўленых гипогонаднзмом: страта лібіда, дрэннае самаадчуванне, астэапароз. Нягледзячы на ??тое што прамое параўнанне трох выкарыстоўваюцца прэпаратаў (бикалутамид, флутамид, нилутамид) у рэжыме монотерапіі не праводзілі, яны практычна не адрозніваюцца ў выяўленасці фармакалагічных пабочных эфектаў: ??гинекомастии, мастодинии, прылівах спякота. Аднак бнкалутамил некалькі бяспечней у параўнанні з нилутамид і флутамидом. Гинекомастия, мастодиния, прылівы жару абумоўлены перыферычнай араматызацыі знаходзіцца ў лішку тэстастэрону ў зстрадиола. Таксічнасць ў дачыненні да страўнікава-кішачнага гасцінца (пераважна дыярэя) больш характэрная для пацыентаў, якія прымаюць флутамил. Гепатотоксичность (ад лёгкіх да фульминантных формаў) у той ці іншай ступені ўсе антиандрогены, у сувязі з гэтым неабходны перыядычны кантроль функцыі печані. Нягледзячы на ??тое што механізм дзеяння "чыстых" антиандрогенов не меркаваў зніжэнне ўзроўню тэстастэрону, доўгі захаванне эректільной функцыі магчыма толькі ў кожнага пятага пацыента. Нилутамид. На дадзены момант няма даследаванняў, якія тычацца выкарыстання дадзенага прэпарата для монотерапіі рака прастаты ў параўнанні з іншымі антиандрогенам або пакладаннем. Нядаўна праведзеныя даследаванні выкарыстання нилутамид як прэпарат другой лініі для лячэння пацыентаў з андрогенрефрактерним на рак прастаты, паказалі добры адказ на тэрапію. Нефармакологические пабочныя эфекты нилутамид ўключаюць парушэнні зроку (доўгая адаптацыя да цемры пасля яркага святла - каля 25% пацыентаў), у 1% пацыентаў магчымая міжтканкавай пнеўманія (да фіброзу лёгкіх), гепатотоксичность, млоснасць, сенсібілізацыя да алкаголю. Перыяд полувыведенія нилутамид складае 56 ч. Вывядзенне адбываецца з удзелам сістэмы цытахром Р450 печані. Рэкамендуемая дазоўка прэпарата - 300 мг аднаразова ў суткі на працягу 1 мес, далей якая падтрымлівае доза 150 мг аднакратна ў суткі. Флутамид - першы прэпарат з сямейства «чыстых» антиандрогенов. Флутамид - пролекарство. Перыяд полувыведенія актыўнага метабаліту, 2-гидроксифлутамида, складае 5-6 ч, гэта робіць неабходным 3-кратны сутачны рэжым дазавання (250 мг 3 разу ў суткі). Выснову 2-гидроксифлутамида ажыццяўляюць ныркі. У адрозненне ад стэроідных антиандрогенов, пабочныя эфекты з прычыны затрымкі вадкасці ў арганізме або Тромбаэмбалічная ўскладненні адсутнічаюць Выкарыстанне флутамида ў якасці монотерапіі у параўнанні з орхэктомия і максімальнай андрагеннай блакадай не ўплывае на працягласць жыцця пацыентаў з распаўсюджанымі формамі рака прастаты. Нефармакологические пабочныя эфекты - дыярэя, гепатотоксичность (рэдка - фульминантные формы). Бикалутамид - несцероідные антиандроген з доўгім перыядам полувыведенія (6 сутак). Бикалутамид прызначаюць 1 раз у суткі, для яго характэрна вялікая комплаентность. Бикалутамид валодае найбольшай актыўнасцю і лепшым профілем бяспекі сярод «чыстых» антиандрогенов. На фармакокінетіку прэпарата не ўплываюць ўзрост, нырачная і пячоначная недастатковасць лёгкай і сярэдняй ступені цяжкасці. У большасці пацыентаў ўзровень тэстастэрону ў крыві застаецца нязменным. Выкарыстанне бикалутамида ў дозе 150 мг у пацыентаў з местнораспространённой і метастатической формамі захворвання па эфектыўнасці параўнальна з аператыўнай або медыкаментознай пакладаннем. Пры гэтым ён валодае значна лепшай пераноснасцю з пазіцый сэксуальнай і фізічнай актыўнасці. Аднак частата гинекомастии (66,2%) і мастодинии (72.8%) у гэтай групе пацыентаў высокая. Прымяненне бикалутамида не рэкамендуюць пацыентам з абмежаванымі формамі захворвання, бо яно звязана з памяншэннем працягласці жыцця. Адказ на гарманальнае лячэнне Пасля прызначэння прэпаратаў, якія выклікаюць андрогенные депріваціей. эфект у той ці іншай ступені відавочны ў большасці пацыентаў.