Лячэнне астэаартоз: несцероідные супрацьзапаленчыя прэпараты (НПВП) | iLive. Я жыву! Выдатна! :)

Першым шырока вядомым НПВП была саліцылавая кіслата, упершыню сінтэзавана ў 1874 г .; неўзабаве была выяўленая ?? яе эфектыўнасць пры рэўматычныя ліхаманцы. У 1875 г. упершыню для лячэння рэўматычныя ліхаманкі быў выкарыстаны натрыю саліцылатаў. У сярэдзіне 80-х гадоў XIX ст. натрыю саліцылатаў атрымаў шырокае распаўсюджванне ў якасці прэпарата для лячэння ліхаманкі рознага паходжання (малярыя, тыф), рэўматычныя ліхаманкі, рэўматоіднага артрыту і падагры. Малады хімік Felix Hoffman, які працаваў у лабараторыі Bayer Company ў Германіі, дадаў ацетиловую групу да саліцылавай кіслаты для паляпшэння яе арганалептычных уласцівасцяў. Такім чынам, больш за 100 гадоў таму кампанія «Bayer» упершыню выпусціла на фармацэўтычны рынак прэпарат Аспірын і па гэты дзень кіслата ацэтыльсаліцылавая застаецца адным з самых прадаваных прэпаратаў у свеце (больш за 45 тыс. Тон у год). З'явіўся ў 1963 г. на фармацэўтычным рынку индометацин быў прадуктам шматгадовага пошуку новых супрацьзапаленчых агентаў. Неўзабаве пасля индометацина былі створаны такія прэпараты, як ібупрофен, напроксен і інш. Пасля больш стагоддзя пасля сінтэзу ацэтыльсаліцылавай кіслаты і 40 гадоў з моманту ўкаранення на фармацэўтычны рынак индометацина група НПВП застаецца прадметам цікавасці і шматлікіх спрэчак, у асноўным у дачыненні да механізмаў дзеяння і пабочных эфектаў. Першая публікацыя, у якой адзначалася негатыўны ўплыў ацэтыльсаліцылавай кіслаты на слізістую абалонку стрававальнага гасцінца, з'явілася ў 1938 г. Пры гастраскоп ў пацыентаў, якія прымалі ацэтылсаліцылавую кіслату, выяўлены эрозіі і хранічныя пептычныя язвы .. Некалькі пазней былі апісаны іншыя пабочныя эфекты гэтага прэпарата. Паспяховае прымяненне ацэтыльсаліцылавай кіслаты ў хворых з артрытамі спрыяла пошуку сродкаў, якія не саступаюць ёй па эфектыўнасці, але больш бяспечных, галоўным чынам у дачыненні да стрававальнага гасцінца. Былі распрацаваны такія прэпараты, як фенилбу iазон, индометацин і фенаматы. Аднак усе яны, валодаючы аналагічным ацэтыльсаліцылавай кіслаты антипиретическим, абязбольвальнае і супрацьзапаленчае дзеянне, выклікалі пабочныя эфекты, характэрныя для яе. Калі розныя хімічныя групы прэпаратаў маюць аднолькавыя тэрапеўтычнымі ўласцівасцямі і для іх характэрны аднолькавы спектр пабочных эфектаў, становіцца відавочным, што іх актыўнасць звязана з адным і тым жа біяхімічным працэсам. На працягу некалькіх дзесяцігоддзяў фармаколагі і біяхімікі шукалі механізм дзеяння НПВП. Рашэнне праблемы ўзнікла ў ходзе даследаванняў простагландынаў - групы біялагічна актыўных рэчываў, якія вызваляюцца з усіх тканін за выключэннем эрытрацытаў і ўтвараюцца пад дзеяннем фермента циклооксигеназы (ЦОГ) на мабілізаваць з клеткавых мембран арахидоновую кіслату. JR Vane і сааўтары з The Royal College of Surgeons звярнулі ўвагу, што вызваленне простагландынаў з сенсібілізаванай клетак лёгкіх марскіх свінак прадухіляць ацэтыльсаліцылавай кіслатой. Выкарыстоўваючы супернатант гомогената пашкоджаных клетак лёгкіх марскіх свінак у якасці крыніцы ЦОГ, JR Vane і сааўтары (1971) выявілі дозозависимое прыгнёт адукацыі простагландынаў пад дзеяннем саліцылавай і ацэтыльсаліцылавай кіслот і индометацина. У далейшых даследаваннях з выкарыстаннем розных НПВП было ўстаноўлена, што яны не толькі душаць ЦОГ, але і іх актыўнасць у дачыненні да ЦОГ карэлявалі з супрацьзапаленчай актыўнасцю. Прыгнёт ЦОГ і, такім чынам, прыгнёт адукацыі простагландынаў сталі разглядаць у якасці ўніфікаванага механізму дзеяння НПВП. Такім чынам, абязбольвальнае і супрацьзапаленчае дзеянне НПВП абумоўлена ?? прыгнётам актыўнасці ЦОГ - ключавога фермента метабалізму арахидоновой кіслаты. Першым этапам запаленчага каскаду з'яўляецца вызваленне поліненасычаных тоўстых кіслот (у тым ліку арахидоновой кіслаты), злучаных эфірнай сувяззю з глицеролом фасфаліпідаў клетачных мембран пад дзеяннем фосфолипаз А2 ці С. Свабодная арахидоновой кіслата з'яўляецца субстратам для комплексу ПГН-синтетазы, уключаючы актыўныя цэнтры ЦОГ і пероксидазы. ЦОГ канвертуе арахидоновую кіслату ў nr G2, які ў сваю чаргу ператвараецца ў ПГН2 пад дзеяннем пероксидазы. Такім чынам, НПВП душаць ператварэнне арахидоновой кіслаты ў ПГС2. Акрамя таго, арахидоновой кіслата з'яўляецца субстратам для 5- і 12-липооксигеназ, каталізуюць яе ператварэння ў біялагічна актыўныя леикотриены і гидроксиеикозатетраеноиковие кіслаты. ПГ валодаюць провоспалительными ўласцівасцямі, яны павышаюць пранікальнасць сценкі сасудаў і вызваленне брадикининов. Назапашванне ПГ карэлюе з інтэнсіўнасцю запалення і гиперал-гёзы. Вядома, што любы перыферычная боль звязана з павышэннем адчувальнасці спецыялізаваных нейронаў - ноцицепторов, якія ствараюць сігнал, які распазнаецца як боль. Магутным індуктар болевы адчувальнасці з'яўляюцца ПГ. Самі па сабе яны не з'яўляюцца мадэратарамі болю, яны толькі здольныя павышаць адчувальнасць але-щшепторов да розных стымулаў. ПГ як бы пераключаюць нармальныя ( «маўклівыя») ноцицепторы ў такі стан, у якім яны лёгка узбуджаюцца пад уплывам якога-небудзь фактару. Асаблівую цікавасць уяўляе адкрыццё двух изоформ ЦОГ - ЦОГ-1 і ЦОГ-2, гуляюць розную ролю ў рэгуляцыі сінтэзу ПГ. Пра магчымасць існавання двух формаў ЦОГ сталі ўпершыню казаць пасля публікацыі JL Masferrer і суаўтараў (1990 года) вынікаў даследавання ўплыву бактэрыяльнага поліцукрыды на сінтэз ПГ манацытаў чалавека in vitro. Аўтары паказалі, што дексаметазон блакаваў павелічэнне сінтэзу ПГ пад дзеяннем поліцукрыды, але не ўплываў на яго базальны ўзровень. Акрамя таго, прыгнёт дексаметазон прадукцыі ПГ суправаджалася сінтэзам новай ЦОГ. Дзве изоформы ЦОГ адкрылі малекулярныя біёлагі, якія вывучалі неопластических трансфармацыю клетак кураня. Яны выявілі, што структура индуцибельной формы ЦОГ адрозніваецца ад Канстытутыўныя формы і кадуецца іншымі генамі. Функцыянальная актыўнасць ЦОГ-1 і ЦОГ-2 Функцыя ЦОГ-1 ЦОГ-2 гомеастатычнага / Фізіялагічная цитопротекции Актывацыя трамбацытаў Функцыя нырак Дыферэнцыяцыя макрофагов Рэпрадукцыя Функцыя нырак ремоделірованія касцяной тканіны Функцыя падстраўнікавай залозы Судзінкавы тонус рэпарацый тканін Паталагічная Запаленне Запаленне Боль Ліхаманка Парушэнне праліферацыі ЦОГ-1 - Канстытутыўныя фермент, які ўвесь час прысутнічае ў клетках розных органаў і рэгулюе сінтэз ПГ, якія забяспечваюць нармальную функцыянальную актыўнасць клетак. Ўзровень актыўнасці ЦОГ-1 застаецца адносна сталым, тады як экспрэсія ЦОГ-2 павышаецца да 80 раз пры запаленьні. Тым не менш, ёсць доказы таго, што ЦОГ-1 можа таксама гуляць ролю ў запаленні, а ЦОГ-2 гуляе больш складаную ролю ў рэгуляцыі фізіялагічных і паталагічных працэсаў у арганізме чалавека. У апошнія гады вывучаецца ролю ЦОГ-2 у развіцці не толькі запаленне, але і іншых патофизиологических працэсаў, у першую чаргу злаякаснай трансфармацыі клетак. Нягледзячы на ??тое, што абедзве изоформы ЦОГ маюць аднолькавую малекулярную масу (71 да Д), толькі 60% з іх амінакіслот гамалагічных. Яны таксама маюць розную лакалізацыю ў клетцы: ЦОГ-1 знаходзіцца галоўным чынам у цытаплазме або ЭПР, тады як ЦОГ-2 размешчана перинуклеарной і ў ЭПР. ЦОГ-2 абумоўлівае сінтэз ПГ, якія выклікаюць запаленне, мы-тогенезе, клеткавую праліферацыі і дэструкцыю. Магутнымі індуктараў актыўнасці ЦОГ-2 з'яўляецца ІЛ-1, ФНВ, эпідэрмальныя і ветрам-боцитарний фактары росту і іншыя, т. Е Менавіта тыя біялагічна актыўныя фактары, якія ўдзельнічаюць у развіцці запалення. Нядаўна з'явіліся дадзеныя аб значнай ролі ЦОГ-2 у развіцці гипералгезии. Па абагульненым дадзеных, м РНК ЦОГ-2 здольная індукаваць ў спінным мозгу пасля развіцця перыферычнага запалення. Па дадзеных Інстытута рэўматалогіі РАМН, пры перыферычнай запаленьні ў спіннамазгавой вадкасці павышаецца ўзровень ПГ, высокаадчувальных да падаўленьня ЦОГ-2. Даследаванні апошніх гадоў паказалі, што ЦОГ-2 - прыродны (Канстытутыўныя) фермент, экспрессирующий-ся ў спінным мозгу. Такім чынам, ЦОГ-2 індукуе ўсе ўчасткі праходжання болевага імпульсу-лакальны, спінальных і цэнтральны. Такім чынам, вынікі даследаванняў апошніх гадоў «сціраюць» дакладнае размежаванне ЦОГ-1 і ЦОГ-2 як Канстытутыўныя і индуци-бельной, а таксама фізіялагічнага і паталагічнага ферментаў. Відавочна, што абедзве изоформы ў адных тканінах могуць індукаваць запаленне, а ў іншых падтрымліваць нармальную функцыю клетак. Па апошніх дадзеных, магчыма існаванне яшчэ адной изоформы - ЦОГ-3. Даследуючы эфекты інгібітараў ЦОГ ў лабараторных пацукоў з эксперыментальным плеўрыту на працягу 48 ч пасля ін'екцыі раздражняльніка, аўтары выявілі, што селектыўныя інгібітары ЦОГ-2, а таксама неселективные інгібітары ЦОГ (напрыклад, индометацин) аказваюць супрацьзапаленчае актыўнасць у пачатку запаленчага адказу, што супадае з экспрэсіяй ЦОГ-2 пратэіна. Аднак праз 6 ч селектыўныя інгібітары ЦОГ-2 спынялі дзейнічаць, тады як неселективные працягвалі аказваць дзеянне. У гэты час экспрэсію ЦОГ-2 пратэіна не назіралі. Самым дзіўным апынуўся той факт, што праз 48 ч, калі запаленчы працэс амаль цалкам закончылася самым, экспрэсія ЦОГ-2 зноў з'явілася. Гэты ЦОГ-2 пратэін не выклікаў сінтэзу провоспалительных ПГЕ2 ні ў вопыце ex vivo з экзагеннай арахидоновой кіслатой, ні in vivo. Наадварот, у гэты час назіралі прадукцыю in vivo супрацьзапаленчых ПГ (ПГО2 і ПГР2), а таксама прадстаўніка сямейства циклопентенонов (Шсоху Д1214ПП2). Падаўленне новай изоформы ЦОГ селектыўнымі і неселективными інгібітарамі ЦОГ-2 у прамежку паміж 24 ч і 48 ч пасля ўвядзення раздражняльніка прывяло да таго, што запаленне не далі магчымасці (як у нелеченных жывёл), а персистировать. На думку DA Willoughby і суаўтараў (2000), апісаны феномен ўяўляе сабой трэцюю изоформу ЦОГ - ЦОГ-3, якая ў адрозненне ад першых двух выклікае адукацыю супрацьзапаленчых простагландынаў. Даказана, што НПВП душаць актыўнасць абедзвюх изоформ ЦОГ, але іх супрацьзапаленчая актыўнасць звязана з прыгнётам менавіта ЦОГ-2. Пасля вывучэння трохмернай структуры ЦОГ-1 і ЦОГ-2 аказалася, што изоформы адрозніваюцца адзін ад аднаго галоўным чынам структурай зоны звязвання з субстратам - арахидоновой кіслатой. Актыўная зона ЦОГ-2 больш, чым у ЦОГ-1, і мае другасны ўнутраны кішэню, што гуляе важную ролю, так як, забяспечыўшы фармакалагічны агент «хвастом», Камплементарнай гэтага кішэні, можна атрымаць прэпарат, памеры якога занадта вялікія для актыўнай зоны ЦОГ 1, але форма адпавядае актыўнай зоне ЦОГ-2. Большасць вядомых НПВП душаць перш за ўсё актыўнасць ЦОГ-1, чым і тлумачыцца ўзнікненне такіх ускладненняў, як гастропатии, парушэнне функцыі нырак, агрэгацыя трамбацытаў, энцэфалапатыі, гепатотоксичностьидр. НПВП-індукаваныя пабочныя эфекты могуць узнікаць ўсюды, дзе прадукуецца ПГ, часцей за ўсё - у сістэме стрававання, нырках, печані, сістэме крыві. У асоб пажылога ўзросту некаторыя змены (зніжэнне прадукцыі салянай кіслаты ў страўніку, рухомасці сценкі страўніка і кішачніка і крывацёку ў ёй, масы клетак слізістай абалонкі, зніжэнне нырачнага плазмотока, клубочковой фільтрацыі, функцыі канальчыкаў, памяншэнне агульнага аб'ёму вады ў арганізме, зніжэнне ўзроўню альбуміна ў плазме крыві, памяншэнне сардэчнага выкіду) спрыяюць павышэнню рызыкі развіцця пабочных эфектаў НПВП. Адначасовы прыём прэпаратаў некалькіх груп (асабліва глюкакартыкоідаў), наяўнасць спадарожнай паталогіі (хваробы сардэчна-сасудзістай сістэмы, нырак, печані, бранхіяльная астма) таксама павышаюць рызыку развіцця таксічнасці НПВП. Пабочныя эффеты НПВП Вынікі даследаванняў сведчаць аб узнікненні сімптомаў з боку стрававальнага гасцінца ў 30% асоб, якія прымаюць НПВП. Сярод пацыентаў пажылога ўзросту, якія прымаюць НПВП, частата выпадкаў шпіталізацыі па прычыне развіцця язвы ў 4 разы перавышала такую ??ў асоб той жа узроставай групы, якія не прымаюць НПВП. Па дадзеных Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System (ARAMIS), y 733 1000 хворых астэаартоз, якія прымаюць НПВП на працягу 1 года, адзначаны сур'ёзныя ўскладненні з боку стрававальнага гасцінца. У ЗША сярод хворых рэўматоідным артрытам і астэаартоз рэгіструюць 16,5 тыс. Выпадкаў смерці, абумоўленай прыёмам НПВП, у параўнанні са смяротнасцю ад СНІДу і значна перавышае смяротнасць ад лимфомы Ходжкина, рака шыйкі маткі, миеломной хваробы або бранхіяльнай астмы. Прадстаўленым метааналізе 16 кантраляваных даследаванняў выяўлена, што адносны рызыка ўзнікнення цяжкіх пабочных эфектаў (тых, што прыводзяць да шпіталізацыі або смерці) з боку пищеварительноготрактаулиц, якія прымаюць НПВП, быў у Зраза вышэй, чым вуліц, якія не прымаюць НПВП. Згодна з вынікамі гэтага метааналізе, фактарамі рызыкі ўзнікнення цяжкіх пабочных эфектаў былі ўзрост старэйшыя за 60 гадоў, захворванні стрававальнай сістэмы (гастрыт, язвавая хвароба) у анамнезе, адначасовы прыём ГКС; высокі рызыка развіцця пабочных рэакцый з боку ЖКТ адзначаны ў першыя тры месяцы лячэння. Пабочныя эфекты з боку стрававальнага гасцінца ўключаюць функцыянальныя расстройствы, эзофагит, стрыктуры стрававода, гастрыт, эрозіі слізістай абалонкі, язвы, перфарацыі, страўнікава-кішачны крывацёк, смяротны зыход. Акрамя добра вядомых уздзеянняў НПВП на слізістую абалонку страўніка і дванаццаціперснай кішкі, з'яўляецца ўсё больш дадзеных аб развіцці пабочных эфектаў па слізістай абалонкі ў выглядзе тонкага, так і тоўстага кішачніка. Апісаны НПВП-індукаваныя энтеропатии, якія суправаджаліся адукацыяй стрыктура тонкага і тоўстага кішачніка, язваў, перфарацыяй, атрафіяй Ворсін слізістай абалонкі. SE Gabriel і сааўтары (1991) апісалі парушэнні пранікальнасці сценкі кішачніка ў хворых, якія прымалі НПВП. Па дадзеных эндаскапічных даследаванняў, НПВП можа выклікаць эрозіі і кровазліцця ў падслізістага пласт у любым аддзеле стрававальнага гасцінца, але часцей за ўсё ў страўніку ў препилорическом аддзеле і антруме. У большасці выпадкаў эразіўны-язвавыя ўскладненні тэрапіі НПВП працякаюць бессімптомна. У апошні час у шэрагу даследаванняў устаноўлена, што толькі прыгнётам ЦОГ-1 немагчыма растлумачыць механізм адукацыі НПВПиндуцированных язваў. Важнае значэнне мае непасрэдны пашкоджваюць эфект НПВП на клеткі слізістай абалонкі страўніка з паразай мітахондрый і парушэннем акісляльнага фасфаралявання, што ў сваю чаргу парушае энергетычныя працэсы ў клетцы. Магчыма, што для адукацыі язваў неабходна наяўнасць двух фактараў - прыгнёт ЦОГ-1 і парушэнні акісляльнага фасфаралявання. Таму, верагодна, флурбипрофен і набуметон - прэпараты, якія не парушаюць акісляльнага фасфаралявання, лепш у параўнанні з іншымі неселективными НПВП пераносяцца хворымі. Пры сталым прыёме НПВП развіццё пабочных эфектаў залежыць ад дозы і працягласці тэрапіі. Прыём НПВП на працягу 3 мес выклікае пабочныя эфекты з боку стрававальнага гасцінца ў 1-2% хворых, на працягу года - у 2-5%. У цяперашні час абмяркоўваецца магчымая ролю Helicobacter pylori ў развіцці НПВПиндуцированных пабочных эфектаў з боку стрававальнай сістэмы. Вядома, што 95% хворых язвай дванаццаціперснай кішкі інфікаваныя Helicobacter pylori, у той жа час у большасці выпадкаў НПВП-індукаваныя пабочныя эфекты развіваюцца ў слізістай абалонцы страўніка, дзе інфіцыраванасць складае 60-80%. Акрамя таго, механізм пашкоджання слізістай абалонкі стрававальнага гасцінца Helicobacter pylori не звязаны з сінтэзам ПГ. Тым не менш, ёсць сведчанні, што НПВП гуляюць ролю ў рэцыдывавання язваў, таму пацыенты з язвай ў анамнезе ўваходзяць у групу рызыкі развіцця пабочных эфектаў пры тэрапіі НПВП. У цяперашні час невядома, зніжае эрадікаціі Helicobacter / ry / ori рызыка развіцця пабочных эфектаў з боку стрававальнай сістэмы ў хворых, якія атрымліваюць НПВП. НПВП могуць выклікаць пабочныя эфекты з боку нырак, уключаючы вострую нырачную недастатковасць / преренальная азатэмія, ренальную вазоконстрикцию, алергічны міжтканкавы нефрыт, Нефратычны сіндром, гиперкалиемическая / гипоренинемический гипоальдостеронизм, затрымку натрыю і вады, рэзістэнтнасць да лячэнні діуретікі, гипонатриемию. Аднак дадзеныя эпідэміялагічных даследаванняў сведчаць аб нізкі рызыка развіцця дысфункцыі нырак пад дзеяннем НПВП. Фактары рызыкі развіцця пабочных эфектаў з боку нырак у хворых, якія прымаюць НПВП. арт. арт. У табл.