Сучаснае лячэнне множнасці МИЕЛОМЫ - Лячэнне ў Ізраілі. Цэны

Сучаснае лячэнне множнасці МИЕЛОМЫ Біялагічныя асаблівасці патафізіялогіі множнай миеломы Поспехі ў вывучэнні патафізіялогіі множнай миеломы (ММ) дазволілі лепш зразумець біялогію гэтай пухліны і сталі асновай для стварэння новых лекавых сродкаў. У апошняе дзесяцігоддзе ў клінічную практыку ўвайшлі два класа лекавых прэпаратаў: імунамадулюючыя агенты і інгібітары протеосом. Вынікі клінічных даследаванняў і назапашаны вопыт выкарыстання новых лекавых сродкаў пры множнай миеломе паказалі іх высокую эфектыўнасць і адкрываюць новиевозможности для дыферэнцыраванай тэрапіі. Працягу множнай миеломы адрозніваецца вялікай разнастайнасцю, працягласць жизнибольних вагаецца ад некалькіх тыдняў да 20 гадоў і больш. Медыяна працягласці жыцця складае 3 гады пры выкарыстанні стандартнай хіміятэрапіі і 4-5 гадоў -пры высокадозной хіміятэрапіі (ВХТ). Продолжительностьжизни хворых і адказ на лячэнне залежаць ад шэрагу прогностическихпризнаков. Выяўленне прагнастычных фактараў играетважную ролю для развіцця стратэгіі дыферэнцыраванага лячэння ў залежнасці ад фактараў рызыкі. Международнаяклассификация множнай миеломы Высока прагнастычна значнай признанамеждународнаяклассификация множнай миеломы International Staging System (ISS), прапанаваная ў 2005г. Міжнароднай рабочай групай па вывучэнню ММ (IMF). Выкарыстанне гэтай сістэмы стадирования дазваляе оценитьпрогноз хваробы ў пацыентаў розных возрастнихгрупп, якія пражываюць у любых геаграфічных рэгіёнах, незалежна отинтенсивности хіміятэрапіі. Міжнародная класіфікацыя множнай миеломы вылучае тристадии захворвання ў залежнасці отуровня альбуміна і? 2 -микроглобулина ў сыроватцы крыві. Медыяна працягласці жыцця складае убольных I стадии62 мес., II стадыі - 44 мес. і III стадыі - 29 мес. Акрамя міжнароднай класіфікацыі множнай миеломы апісаны і іншыя прогностическиефакторы, найбольш важнымі з іх з'яўляюцца высокі пролиферативный индексплазматических клетак (labeling index, LI) і пэўныя храмасомныя анамаліі. Залежнасці ад прагнастычнай значэння найбольш частовстречается цытагенетычных змяненняў вылучаюць двегруппы хворых. У групу высокай рызыкі ўваходзяць пацыенты, якія маюць такія храмасомныя анамаліі, як дзялок 17p, t (4; 14) і t (14; 16) (пры FISH даследаванні), цитогенетическивиявляемие дзялок 13 храмасомы і гиподиплоидия. Да етойпрогностической групе таксама ставяцца хворыя, у якіх LIплазматических клетак складае 3% і больш. У групу стандартнага рискаотносятся пацыенты, у якіх пры генетычным даследаванні виявляетсягипердиплоидия, t (11; 14) ІТ (6; 14). У пацыентаў гэтай групы ўзровень? 2-микроглобулинадолжен быць ніжэй 5,5 мг / л, і ўзровень ЛДГ - ніжэй верхняй мяжы нормы. Пацыенты групы высокай рызыкі маюць кароткую працягласць жыцця ибезсобитийную выжывальнасць нават пасля ВХТ з трансплантацыяй аутологичнихгемо-паэтычных ствалавых клетак (ГСК). Шырокае ўкараненне ў клінічную практыку новых лекавых агентаў, верагодна, дазволіць пераадолець уплыў неспрыяльных прогностическихпризнаков на вынікі лячэння множнай миеломы. Так, вынікі даследавання па камбінаванай терапииталидомидом, мелфаланом і Преднізолон першасных хворых множнай миеломой паказалі магчымасць пераадолення неспрыяльнага ўздзеяння на прогнозповишения ўзроўню? 2 -микроглобулина. Больш перспектыўнай прадстаўляецца інфармацыя олечениирецидивов множнай миеломы леналидомидом і дексаметазон. Леналидомид, як і талидомид, адносіцца да групы імунамадулюючых прэпаратаў. Висследовании, праведзеным Bahlis N. et al., Было паказана, што притерапии леналидомидом і дексаметазон делеция13q і t (4; 14) не ўплываюць на працягласць жыцця пацыентаў ивиживаемость, свабодную ад прагрэсавання. Тым не менш, вельмі кароткая працягласць жыцця адзначана ў пациентовс дзялок 17p. Вынікі даследаванняў па тэрапіі Бортезомиб (велкейд) таксама сведчаць аб магчымасці пераадолення негативноговлияния на эфектыўнасць лячэння цитогенетическиханомалий. У даследаваннях SUMMIT і APEX было паказана, чтоделеция 13q не ўплывае на непасрэдную эфектыўнасць лечениявелкейдом рэцыдываў і працягласць жыцця хворых. Отсутствиенеблагоприятного ўплыву на вынікі лечениянекоторих прагнастычных фактараў, уключаючы t (4; 14), было паказана висследованиях па лячэнні першасных хворых множнай миеломой спалучэннем велкейд, мелфалана і преднізолона. Программииндукционной тэрапіі перад ВХТ, якія ўключаюць велкейд, такжепоказали высокую частату рэмісій, незалежна ад категорийцитогенетического рызыкі. Такім чынам, малекулярна-генетычны анализдает ідэнтыфікаваць фенатып і генетычныя особенностиопухоли, што ў шэрагу выпадкаў кардынальна мяняе тактикулечения і можа адбіцца на выніку захворвання. Анализмолекулярно-генетычных маркераў пухліны дазваляе индивидуализироватьлечения хворага, абапіраючыся на аб'ектыўныя крытэры. Пры генералізованный пухлінах выкарыстання данногоподхода дазваляе ажыццяўляць: • выбар адэкватнага хірургічнага ўмяшання • падбор аптымальных схем адъювантной і неоадъювантной лекавай тэрапіі для памяншэння опухолевой масы і выканання адэкватнай аперацыі як з пункту гледжання радыкальнасці, так і з пункту гледжання функцыянальнасці. Метады лячэння множнай миеломы Асноўным метадам лячэння хворых множнай миеломы з'яўляецца хіміётэрапія. Выбар праграмы лячэння залежыць ад узросту хворых, спадарожных захворванняў, выходных прагнастычных прыкмет. Тактикаведения хворых маладзей 65 гадоў і пажылых больнихотличается. Для лячэння першасных пацыентаў ММ маладзей 65 гадоў выкарыстоўваюць ВХТ з трансплантацыяй аутологичных ГСК (гомеапатычных ствалавых клетак). Гадовым ипациентам, якія маюць супрацьпаказанні да ВХТ, прызначаюць стандартнуюхимиотерапию. Найбольш часта для лячэння пажылых хворых используютсочетание мелфалана з Преднізолон (МР), Агульная эфектыўнасць праграмы МГ складае 50-60% пры медыяну працягласці жыцця 2-3 гады, ночастота поўных рэмісіі не перавышае 5%. Циклофосфан, не які саступае па еффективностимелфалану як у монорежиме, так і ў камбінацыі з Преднізолон, але менш миелотоксичности, часцей ужываюць у хворых з лейко- итромбоцитопенией. Полихимиотерапию (ПХТ) прызначаюць прибистро прагрэсавальнай миеломе або пры развіцці рэзістэнтнасці да тэрапіі МГ. З схем ПХТ найбольш шырокае распаўсюджванне атрымалі праграмы М2 і VMCP / VBAP. Схему VAD чащеиспользуют пры агрэсіўна працякае миеломе, а таксама припочечной недастатковасці. Стандартную тэрапію продолжаютдо дасягнення максімальнага проціпухліннага эфекту, Азат яшчэ 3-6 мес., Гэта значыць да дасягнення плато. Постоянноеподдерживающее лячэння цитостатическими прэпаратамі немэтазгодна, так як яго карысць сумніўная, а рызыка развіцця другаснага лейкозу иинфекционних ускладненняў павялічваецца. Вынікі буйных рандомізірованный даследаванняў IIIфазы ўсталявалі, што спалучэнне МР хіміятэрапіі з новымі лекарственнимипрепаратами талидомидом і велкейд пераўзыходзіць па еффективностистандартную хіміётэрапію па схеме МГ. Таму ў цяперашні час камбінаваную тэрапію па схемах МРТ (мелфалан, Преднізолон, талидомид) і MPV (мелфалан, Преднізолон, велкейд) сталі разглядаць як тэрапію выбару для лячэння пожилихбольних множнай миеломой, якім не паказаная ВХТ з аутологичной трансплантацыяй ГСК. Мабыць, ў бліжэйшыя будучыні пацвердзіцца таксама больш высокая эфектыўнасць схемы MPR (мелфалан, Преднізолон, ревлимид) посравнению з тэрапіяй МГ, і з'явіцца трэці сучасны вариантеффективного лячэння пажылых хворых множнай миеломой. Выкарыстанне ўсіх трох сучасных схем лячэння (МРТ, MPV, MPR) будетспособствовать больш дыферэнцыраванай тэрапіі множнай миеломы з улікам каксопутствующей паталогіі хворых, так і рознай таксічнасці новихлекарственних прэпаратаў. Да цяперашняга часу апублікаваныя вынікі четирехкрупних рандомізірованный даследаванняў у параўнанні еффективностисочетания талидомида з МГ (MPT) з традиционнойхимиотерапией МР ў пажылых хворых ММ ва ўзросце старэй 60лет. У двух даследаваннях (GIMEMA і IFM9906) перавага MPT у параўнанні з MP тэрапіяй было паказана па результатамобщей эфектыўнасці (76%), частаце поўных рэмісіі (13% и15,5%) і выжывальнасці, свабоднай ад прагрэсавання. У трэцім даследаванні IFM0101 як общаяеффективность MPT (61%), так і частата поўных рэмісіі (7%) апынуліся некалькі ніжэй, чым у папярэдніх даследаваннях, але, тым не менш, вишепо параўнанні з эфектыўнасцю тэрапіі па схеме MP. Медыяна працягласці жыцця, свабоднай ад прагрэсавання, пры MPTтерапии была падобнай ва ўсіх трох даследаваннях і вар'іравала ад 24 до27,5 мес. У даследаванні GIMEMAувеличение працягласці жыцця хворых пры MPT тэрапіі билонезначительним у параўнанні з продолжительностьюжизни пацыентаў, якія атрымлівалі МР лячэння. У абодвух даследаваннях IFM паляпшэння выжывальнасці, свабоднай ад прагрэсавання, пры лячэнні MPT, суправаджалася іпавелічэнне працягласці жыцця, медыяна працягласці жизнибольних на МРТ тэрапіі склала 51,6 і 45,3 мес. У даследаванні Nordic дадання талидомида да хіміятэрапіі МРсопровождалось павышэннем агульнай эфектыўнасці лячэння і увеличениемвиживаемости, свабоднай ад прагрэсавання, у параўнанні з тэрапіяй МГ, аднак поспехі лячэння посхеме MPT не суправаджаліся павелічэннем продолжительностижизни хворых. Верагодна, гэта было звязана з летнім возрастомбольних (медыяна ўзросту склала 74,5 года), цяжкім физическимсостоянием 30% хворых, а таксама больш высокімі дозамимелфалана і талидомида, што выкарыстоўваюцца ў исслeдований. Асаблівага ?? увагі заслугоўваюць дадзеныя даследавання IFM9906. Пры параўнанні эфектыўнасці тэрапіі МРТ і паўторнай ВХТ мелфаланом стандемной трансплантацый аутологичных ГСК паказана, што лячэнне MPT пераўзыходзіць па эфектыўнасці не толькі традиционнуюхимиотерапию МГ, але і высокадозную лячэння. У даследаваннях III фазы лячэння па схеме МРТсопровождалось павелічэннем частоты ускладненняў, асабліва дрымотнасці, стамляльнасці, завал, перыферычнай нейропатии і трамбозаў глубокихвен. Часцей за ўсё ўзнікалі таксама нейтропения 3 і 4 ступені і инфекционниеосложнения. Пры адсутнасці антикоагулянтной прафілактыкі частотатромбозов і тромбаэмбаліі склала 7-20%. У даследаванні GINEMAантикоагулянтная прафілактыка еноксопарином паменшыла частату трамбозаў тромбаэмбаліі з 20 да 3%. Другім новым эфектыўным метадам лячэння первичнихпожилих хворых ММ з'яўляецца спалучэнне мелфалана, преднізолона иингибитора протеосом велкейд (схема VMP). Падставай для ўвядзення вклиническую практыку лячэння па схеме VMPявляются вынікі буйнога рандомізірованного даследаванні VISTA. Значную перавагу лячэння па схеме VMPпо параўнанні з МР тэрапіяй выяўлена па ўсіх паказчыках эфектыўнасці, уключаючы выжывальнасць, свабодную ад прагрэсавання, агульную выжывальнасць, час да пачатку наступнай хіміятэрапіі, частату поўных рэмісіі. Агульная еффективностьлечения па праграме VMP тэрапіі склала 70%, поўныя рэмісіі атрымання 30% выпадкаў. Медыяна часу да прагрэсавання пры лячэнні па схеме VMP склала 24 мес., А ў группепациентов, якія атрымлівалі МР тэрапію - 16,6 мес. Сур'ёзныя непажаданыя з'явы адзначаны ў 46% пацыентаў, получавшихтерапию VMP, і ў 36% выпадкаў пры лячэнні мелфаланом і Преднізолон. Прииспользовании спалучэнне велкейд з МР непажаданыя з'явы 3 і 4степени ўзнікалі часцей, чым у групе хворых, якія атрымлівалі МР тэрапію. Так, частотаосложнений з боку страўнікава-кішачнага гасцінца составила20% і 6% адпаведна. Пры лячэнні па схеме МРТ часцей возникаласлабость, і ў 14% выпадкаў развілася перыферычная нейропатия. Праявы нейропатии зменшыліся або полностьюрегрессировали ў 75% хворых. Трамбозы ў абедзвюх групах пацыентаў ўзнікалі рэдка (1%). На падставе атрыманых вынікаў аўтарамі обсуждаетсявозможность прымянення VMP тэрапіі ў якасці стандартнай тэрапіі первойлинии пры ММ. Перспектыўным уяўляецца ўключэнне ў праграму лячэння пожилихбольних ММ леналидомида (ревлимида). У 2007 г. апублікаваныя дадзеныя I / II фазы даследаванні па ацэнцы еффективностисочетания леналидомида і МГ (схема MPR) у першасных пажылых хворых множнай миеломой. Паводле вынікаў даследавання, частковыя рэмісіі атрыманы ў 81% хворых, а поўныя рэмісіі - у 24% выпадкаў. Бессобытийности і агульная выжывальнасць на працягу 1 года составили92 і 100%. Найбольш частымі непажаданымі з'явамі 3 і 4степени былі нейтропения і трамбацытаў-спеваў (52 і 24% адпаведна), фебрільной нейтропения (9%), Васкул (9%), а таксама трамбозы і тромбаэмбаліі (5%). Улічваючы высокую эфектыўнасць лячэння па схеме MPR, у цяперашні времяпроводится даследаванні III фазы па сравнениюеффективности лячэнне па схеме MPR і хіміятэрапіі мелфаланом ипреднизолоном. Такім чынам, у хворых ММ ва ўзросце старэйшыя за 65 гадоў спалучэнне ўсіх трехнових прэпаратаў (талидомида, велкейд, леналидомида) з тэрапіяй МРзначительно пераўзыходзіць па еффективностистандартную схему лячэння мелфаланом і Преднізолон. На жаль, больш высокая эфектыўнасць новых схемлечения суправаджаецца павелічэннем таксічнасці. C улікам гэтых фактаў J. San Miguel et al. прапануюць індывідуальны падыход да лячэння пожилихбольних. На думку аўтараў, пры павышаным рызыцы трамбозу глыбокіх венпредпочтительнее тэрапія па схеме VMP. Хворым, якія маюць у анамнезе перыферычнай нейропатии, мэтазгодна назначатьлечение па схеме MPR. Пры нырачнай недастатковасці бяспечней VMP-тэрапія. Для лячэння пацыентаў, якія жывуць далёка ад лякарні, удобнеелечение пероральном прэпаратамі адпаведна прызначэння тэрапіі па схемах MPT і MPR. Сучасная тактыка лячэння хворых ММ маладзей 65 летпредполагает ранняе выкарыстанне ВХТ мелфаланом з последующейаутотрансплантацией перыферычных ГСК. Гэты методобично рэкамендуюць для лячэння першасных пацыентаў приудовлетворительном агульным стане і сохраннее функцыі внутреннихорганов. У цяперашні час працягваюцца даследаванні па оценкееффективности паўторных курсаў ВХТ з трансплантацыяй ГСК. Паводле апублікаваных выніках перавага ад паўторнай ВДХ имеютлишь хворыя, якія не дасягнулі вельмі добрай частковай рэмісіі пасля першай ВХТ. Інтэрвал паміж курсамі ВДХ складае 3-6 мес. Наяўныя дадзеныя не позволяютрекомендовать планавую двухразовую ВХТ з двайны аутотрансплантацией ГСК, але мэтазгодна нарыхтоўваць стволовиеклетки ў колькасці, дастатковай для двух курсаў ВХТ. Пры планаванні ВХТ для індукцыі рэмісіі обичноприменяли схему VAD ці падобныя праграмы, якія позволяютполучить хуткі супрацьпухлінны эфект і не аказваюць ўплыву на якасць збору ГСК. Аднак для леченияпо схеме VAD патрабуецца ўсталяванне вянознага катетера, чтозначительно павышае рызыку катетерной інфекцыі і трамбозаў. Акрамя таго, эфектыўнасць тэрапіі па схеме VAD составляет52-63%, частата поўных рэмісіі - не больш за 10%. Достижениеполной або вельмі добрай частковай рэмісіі звычайна супраціву% вождается паляпшэннем выжывальнасці, таму мэтай індукцыйных программявляется павелічэнне частоты поўных рэмісіі для паляпшэння отдаленнихрезультатов. Ўключэнне ў індукцыйныя рэжыму перад ВХТ новых лекавых агентаў (талидомида і велкейд) значна павышае эфектыўнасць лячэння, невлияет на якасць нарыхтаваных ГСК і аднаўлення гемопоэза послетрансплантации. У апошнія гады для індукцыі рэмісіі пры ММ широкоиспользуют талидомид ў спалучэнні з дексаметазон ў високойдозе (схема TD). Эфектыўнасць лячэння па схеме TD, Паводле дадзеных даследаванняў III фазы, дасягае 63-65%, частата поўных ремиссийсоставляет 4-25%, супрацьпухлінны эфект надыходзіць хутка, у течениеприблизительно 1,5 мес. Больш эфектыўнай індукцыйнай тэрапіяй у параўнанні слечением па схеме TD, паводле вынікаў двух даследаванняў, з'яўляецца спалучэнне талидомида з доксорубицином і дексаметазон (схема TAD). Эфектыўнасць гэтай праграмы лячэння складае 80%, хоць частотаполних рэмісій невысокая - 7%. У апошнія гады перад ВХТ ў хворых ММ сталииспользовать індукцыйныя праграмы, якія ўключаюць велкейд, дзякуючы ихвисокой эфектыўнасці ў спалучэнні з умереннойтоксичностью. У рандомізірованное даследаванні III фазы, проведенномфранцузской групай, паказаная больш высокая еффективностьсочетания велкейд з дексаметазон (80%) у параўнанні з індукцыяй посхеме VAD (63%). Частата поўных і амаль поўных рэ% місій склала 21% і 8% адпаведна. Пасля ВХТ 35% пацыентаў, якія атрымлівалі індукцыі лячэння велкейд і дексаметазон, достиглиполних ці амаль поўных рэмісіі. Частата поўных і вельмі хорошихремиссий склала 62%. Пры правядзенні індукцыі па схеме VAD пасля ВХТполние і амаль поўныя рэмісіі атрыманы ў 8% выпадкаў, а частата поўных иоченьхороших рэмісій склала 42%.