Медыкаментознае лячэнне НАЖБП-2013.

Алена Аляксандраўна Полуэктова, лекар, кандыдат медыцынскіх навук: - Наступная лекцыя ў нашай секцыі. Прафесар Буеверов Аляксей Алегавіч. «Медыкаментознае лячэнне неалкогольным тлушчавай хваробы печані». Аляксей Алегавіч Буеверов, прафесар, доктар медыцынскіх навук: - Добры дзень, паважаныя калегі. Праблема неалкогольным тлушчавай хваробы печані зараз ператварылася ў праблему праўдзіва мультыдысцыплінарных, і пра гэта сведчыць яе шырокае абмеркаванні на кангрэс не толькі гастраэнтэролагаў і гепаталогіі, але і на кангрэсах кардыёлагаў, тэрапеўтаў, эндакрынолагаў і лекараў сумежных спецыяльнасцяў. Не будучы вялікім аматарам такіх высакамоўных і палохалых выразаў, як «чума XXI стагоддзя», усё ж такі варта прызнаць, што неалкогольным тлушчавая хвароба печані ўяўляе сапраўдную неінфекцыйнай эпідэміяй нашага часу. Тут змешчаны апошнія лічбы, у прыватнасці, што былі абвешчаныя на красавіцкай сесіі Еўрапейскай асацыяцыі па вывучэнню печані ў Амстэрдаме адным з самых вядомых даследчыкаў у гэтай галіне, Крыстаферам Дэем. Неалкогольным тлушчавая хвароба печані ў ЗША, гэта хвароба 30% дарослых і, што выклікае найбольшую трывогу, гэта хвароба 10% дзяцей. У Вялікабрытаніі неалкогольным стеатогепатита, як адна з формаў неалкогольным тлушчавай хваробы печані, у цяперашні час уяўляюць сабой асноўныя фонавае захворванне для гепатоцеллюлярную карцынома, пацясніўшы і вірусныя гепатыты B і C, і алкагольную хвароба печані. У ЗША, краіне з досыць развітой транспланталогіі (там вырабляецца 6500 трансплантацый печані ў год), неалкогольным стеатогепатит займае трэцяе месца пасля вірусных захворванняў і алкагольнай хваробы печані ў якасці паказанняў да трансплантацыі печані. І, што выклікае найбольшую занепакоенасць, гэта адзінае паказанні да трансплантацыі, якое мае тэндэнцыю да штогадовага росту ў адрозненне ад іншых сведчанняў, альбо зніжаюцца, альбо выйшлі на нейкі плато. Устаноўлена, што шэраг мадыфікавальных фактараў могуць спрыяць, а іншая група фактараў можа перашкаджаць развіццю неалкогольным тлушчавай хваробы печані. Спрыяюць развіццю дадзенага захворвання дэфіцыт харчовых антыаксідантаў (натуральна, маецца на ўвазе дэфіцыт, які суправаджае большай частцы жыцця пацыента), павышэнне агульнага і асобна насычанага тлушчу ў рацыёне і павышэнне фруктозы, якая, у прыватнасці, у вялікіх колькасцях прысутнічае ў безалкагольных напоях для павышэння іх смакавых якасцяў. Адпаведна, іх празмернае ўжыванне можа быць нават больш шкодна, чым рэгулярнае спажыванне тлустых прадуктаў. З іншага боку, перашкаджае развіццю неалкогольным тлушчавай хваробы печані грудное гадаванне, кафеін. Гэта значыць, гаворка ідзе пра рэгулярным ужыванні прыродных танізавальных напояў на натуральнай аснове, такіх як кава і гарбата, і, што вельмі цікава, умеранае ўжыванне алкаголю. Гэта пакуль малавытлумачальнае факт, аднак у гэтым годзе з'явіліся публікацыі, якія сведчаць аб тым, што ў пацыентаў з неалкогольным тлушчавай хваробай печані ў кішачнай микробиоты значна падвышаная колькасць етанолпродуцирующих бактэрый. Адназначна патлумачыць гэты факт складана, але можна меркаваць, што такім чынам, напэўна, кампенсуецца недапаступлення этанолу ў арганізм. Хоць, вядома, гэты факт, агучаны на буйным міжнародным кангрэсе, патрабуе правядзення далейшых даследаванняў. Зразумела, што неалкогольным тлушчавая хвароба печані, па меншай меры, першасная яе форма, часцей за ўсё гэта кампанент метабалічнага сіндрому. І, уласна, асноўным метадам барацьбы з ёй з'яўляецца мадыфікацыя ладу жыцця: абмежаванне калоража харчавання, змяненне складу харчовага рацыёну ў спалучэнні з фізічнымі нагрузкамі. Падрабязна гэтую тэму я дакранацца не буду на ўвазе недахопу часу. Па выніках большасці даследаванняў, напэўна, варта прызнаць менавіта мадыфікацыю ладу жыцця найбольш эфектыўным метадам лячэння першаснай неалкогольным тлушчавай хваробы. Але праблема заключаецца ў тым, што дасягнуты поспех цяжка замацаваць. Таму большасці пацыентаў патрабуецца медыкаментозная тэрапія. Што можна сказаць пра медыкаментознай тэрапіі? На жаль, ні адзін з прэпаратаў, якія будуць разгледжаныя далей, не адносіцца да катэгорыі А з пункту гледжання доказнай медыцыны, таму, у прыватнасці, не ўвайшоў у адно з буйных кансенсусу, прысвечаных гэтай праблеме. Больш за тое, варта прызнаць, што мы зайшлі ў гепатопротективное тупік, калі можна так выказацца, у лячэнні алкагольнай хваробы печані. Зразумела, што не будзе створана ні ў найбліжэйшай, ні мабыць, у аддаленай будучыні гепатапратэктар, які дазволіць пацыенту ўжываць спіртныя напоі без шкоды для печані і іншыя органы. Таксама і тут, напэўна, не будзе адзінага прэпарата, які дазволіць радыкальна вырашыць праблему неалкогольным тлушчавай хваробы печані, таму выбар кожнага прэпарата вызначаецца індывідуальнай клінічнай сітуацыяй. Адзін з самых папулярных прэпаратаў для лячэння неалкогольным стеатогепатита, гэта Метфармін. І трэба сказаць, што першыя даследаванні, праведзеныя з ім, былі вельмі абнадзейлівымі. Часцей за ўсё спасылаюцца на даследаванні Bugianesi ў 2005 годзе, дзе Метфармін даваўся ў дозе 2 г у дзень на працягу 12 месяцаў. Даследаванне суправаджалася парнымі біяпсіі печані. І такое лячэнне прыводзіла да зніжэння выяўленасці не толькі стеатоза, але і некро-запаленчай актыўнасці, а таксама дакладнага памяншэння фіброзу. Пазнейшыя даследаванні, у прыватнасці, прымяненне дозы 1,5 г у дзень на працягу 6 месяцаў у пацыентаў з адсутнасцю эфекту ад дыеты і прымянення урсодезоксихолевой кіслаты, прывяло да зніжэння аланиновой трансаміназ ва ўсіх пацыентаў, а больш чым у паловы пацыентаў - да поўнай нармалізацыі. І, нарэшце, нядаўняе даследаванне Garinis. Метфармін прызначаўся ў невысокай дозе. Трэба сказаць, што прэпарат не заўсёды добра пераносіцца пацыентамі. Ён параўноўваўся з пацыентамі якія прытрымліваліся толькі дыету на працягу 12 месяцаў. І было ўстаноўлена, што инсулинорезистентность, узровень глюкозы і адипонектина пэўна паляпшаліся толькі ў групе, якая атрымоўвала Метфармін. Здавалася б, усё добра. Але, на жаль, уплыў на гістологіческое актыўнасць, а гэта галоўнае, як вы разумееце, пры ацэнцы эфектыўнасці лячэння захворвання печані, не пацвярджаецца апошнімі рандомізірованный кантраляваных даследаванняў. Тым не менш падкрэсліваецца, што гэты прэпарат першай лініі ў лячэнні цукровага дыябету другога тыпу. А больш за палову пацыентаў з неалкогольным тлушчавай хваробай печані маюць або парушэнне талерантнасці да вугляводаў, ці ўжо прыкметы дыябету другога тыпу. І самы цікавы факт, што рэгулярнае ўжыванне медфарміну зніжае рызыку гепатоцеллюлярную карцынома на 62% у параўнанні з папуляцыяй пацыентаў, прэпарат не атрымліваюць. Таму, вядома, месца медфарміну ў лячэнні неалкогольным тлушчавай хваробы печані, безумоўна, прысутнічае. Пиоглитазон - прэпарат з іншай групы, з групы прэпаратаў, якія ўплываюць на актыўнасць PPAR-гама. Прэпарат істотна больш выяўлена ў параўнанні з Метфармін, уплывае на инсулинорезистентность. Ён быў даследаваны ў рандомізірованное кантраляваным даследаванні «PIVENS», у якім было 247 пацыентаў, падзеленых на тры групы. Група пиоглитазоном атрымлівала прэпарат у дозе 30 мг у дзень на працягу 96 тыдняў. Пиоглитазон прадэманстраваў сваю эфектыўнасць у параўнанні з плацебо: высокі ўзровень дакладнасці зніжэнне ўзроўню АЛТ і АСТ, пэўнае памяншэнне стеатоза па дадзеных парнай біяпсіі, памяншэнне лобулярного запалення. Але дынаміка па фіброзу была статыстычна непраўдзівая. І іншы прэпарат, які таксама даследаваўся ў даследаванні «PIVENS», гэта вітамін E. Ён прызначаўся ў дозе 800 мг у дзень на працягу 96 тыдняў, прадэманстраваў сваю высокую эфектыўнасць у параўнанні з плацебо. Таксама, хоць і з некалькі меншай верагоднасцю прыводзіў да зніжэння трансаміназ, да памяншэння стеатоза і лобулярного запалення. І гэтак жа, як у выпадку пиоглитазоном, дынаміка фіброзу была непраўдзівая. Акрамя таго, вітамін E прадэманстраваў ўказаны станоўчым эфекце і ў даследаванні «TONIC», у які былі ўключаныя дзеці з неалкогольным тлушчавай хваробай печані. Пры гэтым варта памятаць, што пры прызначэнні вітаміна E патрэбна пэўная асцярожнасць. Вынікі даследаванняў апошніх 3-4 гадоў паказваюць, што ў дозе больш за 400 міжнародных адзінак у дзень пры працяглым прыёме вітамін E па не цалкам зразумелых прычынах павышае агульную смяротнасць. Акрамя таго, ён павышае рызыку гемарагічнага інсульту і павышае рызыку рака прадсталёвай залозы, што, мабыць, ўносіць пэўны ўклад у азначанае вышэй павышэнне агульнай смяротнасці. Таму месца вітаміна E ў лячэнні неалкогольным тлушчавай хваробы печані не зусім вызначана. Але, мабыць, варта пагадзіцца, што ён павінен давацца абмежаванымі курсамі. Орлистат - прэпарат, які адносіцца да групы інгібітараў кішачнай ліпазы, ўжываецца для лячэння атлусцення. Напэўна, гэта самы бяспечны прэпарат, у многіх краінах толькі ён адзін і застаўся для зніжэння масы цела. Прадэманстравана, што доўгая тэрапія гэтым прэпаратам спрыяе павышэнню ўзроўню адипонектина (гэта антаганіст лептыну), што карэлюе з памяншэннем стеатоза, балоннай дэгенерацыі і індэкса гістологіческое актыўнасці неалкогольным стеатогепатита. Шасцімесячны лячэння орлистат ў дозе 120 мг тры разы на дзень вяло да памяншэння стеатоза, зніжэння ўзроўню АЛТ, инсулинорезистентности, халестэрыну, трыгліцерыдаў і халестэрыну, якое ўваходзіць у склад ліпапратэінаў нізкай шчыльнасці. У пілотных даследаваннях адзначана паляпшэнне гістологіческое карціны, якая, вядома, патрабуе пацверджання ў больш разгорнутых працах. Пентоксифиллин - прэпарат, які валодае акрамя ўплыву на мікрацыркуляцыю выяўленыя ўласцівасці інгібітараў фактар ??некрозу пухліны альфа ў высокіх дозах, прымяняюцца і пры лячэнні цяжкага алкагольнага гепатыту. Ён прадэманстраваў зніжэнне трансаміназ. У асобных даследаваннях - зніжэнне стеатоза лобулярного запалення і нават фіброзу. Апошняе даследаванне Пентоксифиллина прадэманстравала адсутнасць гісталагічнага эфекту. Зноў жа месца яго, напэўна, абмежавана тымі пацыентамі, якія маюць высокаактаўных стеатогепатит з хуткімі тэмпамі прагрэсавання. Лираглутид - адносна новы прэпарат для лячэння цукровага дыябету другога тыпу, уяўляе сабой сінтэтычны аналаг глюкагоноподобного пептыда першага тыпу. Ён прыводзіць да зніжэнне масы цела. Дарэчы, сярод антидиабетических прэпаратаў толькі метфармін і Лираглутид ўплываюць станоўча на масу цела, і гэта суправаджаецца зніжэннем аланиновой трансаміназ і стеатоза, хоць стеатоза НЕ гісталагічныя, а па дадзеных магнітна-рэзананснай спектраскапіі. Таму, напэўна, пацыенту з наяўнасцю атлусцення, цукровага дыябету другога тыпу і неалкогольным стеатогепатит, магчыма, гэты прэпарат нароўні з Метфармін можа рэкамендаваць ў якасці прэпаратаў першай лініі. Што тычыцца гиполипидемических сродкаў, то досыць разнастайныя дадзеныя пра іх ўтрымліваюцца ў літаратуры. Адносна статыны цалкам адназначна даказана, што яны не небяспечныя пры неалкогольным стеатогепатита. Нягледзячы на ??вынікі пілотных даследаванняў, далейшыя работы паказалі, што яны, як правіла, не ўплываюць на біяхімічных актыўнасць ні станоўча, ні адмоўна, але, магчыма, зніжаюць рызыку гепатоцеллюлярную карцынома. Як бачыце, стаўленне шанцаў складае 0,63 на карысць зніжэння дадзенага рызыкі. Вельмі прывабныя як PPAR-альфа-агоністом фибраты. На жаль, у двух рандомізірованный кантраляваных даследаваннях яны не прадэманстравалі ўплыву на гісталагічныя актыўнасць стеатогепатита. Ёсць некаторыя пілотныя работы, прысвечаныя інгібітараў ўсмоктвання халестэрыну і эзетимиба, але зноў жа яны досыць малыя па выбарцы, каб можна было судзіць аб іх месцы ў лячэнні неалкогольным стеатогепатита. Хоць, падкрэсліваю, гиполипидемических сродкі пры наяўнасці паказанняў могуць і павінны ўжывацца пры неалкогольным стеатогепатита з той мэтай, якую яны ўтрымліваюць у інструкцыі па ўжыванні. Урсодезоксихолевой кіслата - прэпарат патогенетіческім, безумоўна, абгрунтаваны для лячэння неалкогольным стеатогепатита. І вялікі ажыятаж выклікала даследаванні Ratzui. Гэта рандомізірованное кантраляванае даследаванне, падвойнае сляпое, які складаецца з 126 пацыентаў. Урсодезоксихолевая кіслата прызначалася ў дозе 30 мг на кілаграм на дзень на працягу 12 месяцаў. І была прадэманстравана дакладная станоўчая дынаміка трансаміназ і гама-глутамилтранспептидазы. Дадзенае даследаванне не суправаджалася парнымі біяпсіі печані. І звяртаю ўвагу на высокую дазоўку дадзенага прэпарата. Даследаванні па гістологіческое ацэнцы ў падобных дазіроўках, апублікаванае годам пазней, паказала пэўнае памяншэнне лобулярного запаленне без уплыву на партальныя запаленне і без уплыву на фіброз. Пры гэтым аўтары адзначаюць, што лепшыя вынікі ўжывання урсодезоксихолевой кіслаты адзначаліся ў мужчын маладзейшых за 50 гадоў з невялікім лішкам індэкса масы цела і артэрыяльнай гіпертэнзіяй. Акрамя таго, французскае даследаванне 2006 дэманструе вельмі спрыяльныя вынікі ўжывання урсодезоксихолевой кіслаты ў спалучэнні з вітамінам E, што дазваляе паменшыць дозы абодвух прэпаратаў. І хачу звярнуць Вашу ўвагу, зараз з'явілася шмат розных варыянтаў урсодезоксихолевой кіслаты, розных дженеріков. Гэта, вядома, справа выбару кожнага лекара, але, напэўна, варта ўсё-такі больш звяртацца ўвага на прэпараты, з якімі даўно працуюць і якія прадэманстравалі сваю клінічную эфектыўнасць. Некаторыя вытворныя урсодезоксихолевой кіслаты таксама ў пілотных даследаваннях, або ў эксперыментальных даследаваннях, дэманструюць сваю верагодную нішу пры лячэнні неалкогольным тлушчавай хваробы печані. Гаворка ідзе пра обетихолевой кіслаце, якая ўяўляе сабой агоністом фарнезоидного X-рэцэптара. На фоне яе прымянення адчувальнасць да інсуліну павышалася на 20-28%. І гаворка ідзе пра тауроурсодезоксихолевой кіслаце, якая ўяўляе сабой інгібітар стрэсу ЭПР. Пакуль для яе ёсць толькі эксперыментальныя дадзеныя пры неалкогольным тлушчавай хваробы печані. І, нарэшце, перспектыўныя напрамкі, якія ў большасці сваёй пакуль размяшчаюць вынікамі толькі эксперыментальных работ. Але, тым не менш, усе гэтыя групы прэпаратаў ўяўляюць пэўную цікавасць. 1. Гэта прабіётыкі, якія цяпер усё шырэй прымяняюцца, па меншай меры, адбываюцца спробы іх прымянення пры розных хваробах чалавека. 2. Гэта шапероны - вавёркі, якія ўдзельнічаюць у фармаванні троеснай структуры чалавечых пратэінаў, пры гэтым самі не ўваходзяць у структуру бялку. 3. Гэта блокаторы каннабиноидных рэцэптараў першага тыпу. 4. Гэта іншыя, акрамя пиоглитазоном і фибратов, агоністом рэцэптараў, актывуецца Пероксисомные пролифератором альфа і дэльта. 5. Гэта агоністом фарнезоидного Х-рэцэптара і антаганісты TGR5-рэцэптараў. 6. Гэта інгібітары каспазы. Трэба сказаць, што для прадстаўленага інгібітару GS-9450 ужо ёсць вынікі пілотнага клінічнага даследаванні, якія дэманструюць станоўчыя біяхімічныя эфекты інгібітараў ферментаў, якія ўдзельнічаюць у рэалізацыі праграме апоптоза. 7. І, нарэшце, гэта мадулятары аутофагии (феномену клетачнай гібелі ў неспрыяльных умовах шляхам самопереваривания лизосомальными ферментамі). З гэтых прэпаратаў ўвойдуць у клінічную практыку, гэта сёння не скажа ніхто. Тым не менш, шырокая распаўсюджанасць разгляданай назалагічных формы, вядома, патрабуе вельмі сур'ёзных навуковых намаганняў для таго, каб гэтую інфекцыйную эпідэмію спыніць. Дзякуй.